John Goodman, noto per la sua vasta carriera nel cinema e in televisione, tra cui "The Conners", entra nel ruolo di Joey. Ian Alexander e Laura Bailey, celebrati doppiatori di "The Last of Us Part II", interpreteranno rispettivamente Paco ed Elizabeth. Alexander ha precedentemente prestato la sua voce a Lev nel gioco, un ruolo ora interpretato da Kyriana Kratter nella serie live-action, mentre Bailey ha doppiato il personaggio chiave Abby, ora interpretata da Kaitlyn Dever. Nell'adattamento HBO, Paco di Alexander fa squadra con Joey di Goodman come duo che si fa chiamare "Heroes of the Highway", mentre Elizabeth di Bailey sarà una leader all'interno della setta religiosa nota come Seraphites.

Questa strategia di casting non è nuova per "The Last of Us". La serie ha una storia di integrazione di doppiatori dei videogiochi Naughty Dog nel suo mondo live-action, spesso in nuovi ruoli. Merle Dandridge e Jeffrey Wright hanno ripreso i loro ruoli nel gioco come Marlene e Isaac Dixon, rispettivamente. Allo stesso modo, Ashley Johnson, la voce originale di Ellie nei giochi, è apparsa come la madre di Ellie nel finale della Stagione 1, sfumando ulteriormente i confini tra l'universo del gioco e quello televisivo.

Con la Stagione 3 che dovrebbe adattare in gran parte gli eventi di "The Last of Us Part II", l'inclusione di una leader Seraphite come Elizabeth è particolarmente significativa. I Seraphites giocano un ruolo cruciale nella storia di Abby Anderson, che si prevede sarà un punto focale della prossima stagione. Sebbene Joel di Pedro Pascal sia morto nel finale della Stagione 2, le speculazioni su potenziali apparizioni in flashback rimangono. La narrazione, co-creata da Craig Mazin e dal game director Neil Druckmann, continua a esplorare un mondo devastato 20 anni dopo il crollo della civiltà moderna.

Altri membri noti del cast che si uniscono per la Stagione 3 includono Li Jun Li nei panni di Miriam, anche lei una Seraphite, e Peter Sarsgaard nei panni di Amon, un altro leader Seraphite, un personaggio confermato come originale della serie. Jason Ritter si unisce nei panni del soldato WLF Hanley, Patrick Wilson nei panni di Jerry (padre di Abby), e Michelle Mao, Clea DuVall e Jorge Lendeborg nei panni di Manny, con Lendeborg che subentra a Danny Ramirez a causa di conflitti di programmazione.

Guardando al futuro, la Stagione 3 potrebbe segnare la conclusione dell'acclamata serie. Casey Bloys, Chairman e CEO di HBO e Max Content, ha indicato a Deadline che, sebbene non sia ufficialmente confermato, crede che lo showrunner Craig Mazin "l'abbia pianificata come stagione finale". Mazin, che in precedenza è stato co-showrunner con Druckmann, prenderà le redini come unico showrunner per la terza stagione, la cui uscita è prevista per il 2027.