John Goodman, conocido por su extensa carrera en cine y televisión, incluyendo "The Conners", se une al papel de Joey. Ian Alexander y Laura Bailey, aclamados actores de voz de "The Last of Us Part II", interpretarán a Paco y Elizabeth, respectivamente. Alexander ya prestó su voz a Lev en el juego, un papel ahora encarnado por Kyriana Kratter en la serie de acción real, mientras que Bailey dio voz al personaje clave Abby, ahora interpretada por Kaitlyn Dever. En la adaptación de HBO, el Paco de Alexander se une al Joey de Goodman como un dúo que se autodenomina "Héroes de la Autopista", mientras que la Elizabeth de Bailey se perfila como una líder dentro de la secta religiosa conocida como los Serafines.
Esta estrategia de casting no es nueva para "The Last of Us". La serie tiene un historial de integrar actores de voz de los videojuegos de Naughty Dog en su mundo de acción real, a menudo en nuevos papeles. Merle Dandridge y Jeffrey Wright repitieron famosamente sus papeles del juego como Marlene e Isaac Dixon, respectivamente. De manera similar, Ashley Johnson, la voz original de Ellie en los juegos, apareció como la madre de Ellie en el final de la Temporada 1, difuminando aún más las líneas entre el universo del juego y la televisión.
Con la Temporada 3 esperando adaptar en gran medida los eventos de "The Last of Us Part II", la inclusión de una líder Serafín como Elizabeth es particularmente significativa. Los Serafines juegan un papel crucial en la historia de Abby Anderson, que se anticipa será un foco central de la próxima temporada. Aunque Joel de Pedro Pascal encontró su fin en el final de la Temporada 2, la especulación sobre posibles apariciones en flashbacks continúa. La narrativa, co-creada por Craig Mazin y el director del juego Neil Druckmann, sigue explorando un mundo devastado 20 años después del colapso de la civilización moderna.
Otros miembros notables del elenco que se unen para la Temporada 3 incluyen a Li Jun Li como Miriam, también Serafín, y Peter Sarsgaard como Amon, otro líder Serafín, un personaje confirmado como original de la serie. Jason Ritter se une como el soldado de la WLF Hanley, Patrick Wilson como Jerry (el padre de Abby), y Michelle Mao, Clea DuVall y Jorge Lendeborg como Manny, con Lendeborg reemplazando a Danny Ramirez debido a conflictos de programación.
Mirando hacia el futuro, la Temporada 3 podría marcar la conclusión de la aclamada serie. Casey Bloys, Presidente y CEO de HBO y Max Content, indicó a Deadline que, aunque no está confirmado oficialmente, cree que el showrunner Craig Mazin "lo ha planeado como la temporada final". Mazin, quien anteriormente fue co-showrunner con Druckmann, tomará las riendas como único showrunner para la tercera temporada, cuyo estreno está programado para 2027.