约翰·古德曼（John Goodman）以其在《康纳一家》（The Conners）等影视作品中的丰富履历而闻名，他将饰演乔伊（Joey）一角。伊恩·亚历山大（Ian Alexander）和劳拉·贝利（Laura Bailey）是《最后生还者 第二部》（The Last of Us Part II）电子游戏中的知名配音演员，将分别饰演帕科（Paco）和伊丽莎白（Elizabeth）。亚历山大此前曾为游戏中的角色莱夫（Lev）配音，该角色在真人剧集中由凯莉安娜·克拉特（Kyriana Kratter）饰演，而贝利则为关键角色艾比（Abby）配音，该角色在剧中由凯特琳·德弗（Kaitlyn Dever）饰演。在HBO的改编剧集中，亚历山大的帕科将与古德曼饰演的乔伊组成一个自称“公路英雄”（Heroes of the Highway）的二人组，而贝利的伊丽莎白将成为被称为“炽天使”（Seraphites）的宗教派系中的一位领导者。

这种选角策略并非《最后生还者》剧集首次采用。该剧一直有将顽皮狗（Naughty Dog）电子游戏中的配音演员融入真人剧集世界的传统，并且通常会让他们扮演新角色。玛丽·丹德里奇（Merle Dandridge）和杰弗里·怀特（Jeffrey Wright）就分别以游戏中的角色玛琳（Marlene）和艾萨克·迪克森（Isaac Dixon）的身份回归。同样，游戏中艾莉（Ellie）的原配音演员艾什莉·约翰逊（Ashley Johnson）在第一季的结局中饰演了艾莉的母亲，进一步模糊了游戏和电视剧宇宙之间的界限。

随着第三季预计将主要改编《最后生还者 第二部》中的事件，像伊丽莎白这样的炽天使领导者的加入尤为重要。炽天使在艾比·安德森（Abby Anderson）的故事情节中扮演着至关重要的角色，而艾比的故事情节预计将是即将播出的第三季的中心焦点。尽管佩德罗·帕斯卡（Pedro Pascal）饰演的乔尔在第二季的结局中已经去世，但关于他可能以闪回形式出现的猜测仍在继续。该剧由克雷格·马津（Craig Mazin）和游戏总监尼尔·德鲁克曼（Neil Druckmann）联合创作，继续探索一个在现代文明崩溃20年后被摧毁的世界。

其他加盟第三季的知名演员包括饰演另一位炽天使成员米里亚姆（Miriam）的李·俊（Li Jun Li），以及饰演另一位炽天使领导者阿蒙（Amon）的彼得·萨斯加德（Peter Sarsgaard），阿蒙是该剧原创角色。杰森·里特（Jason Ritter）将饰演WLF士兵汉利（Hanley），帕特里克·威尔森（Patrick Wilson）饰演杰瑞（Jerry，艾比的父亲），米歇尔·毛（Michelle Mao）、克莉·杜瓦尔（Clea DuVall）和豪尔赫·兰登伯格（Jorge Lendeborg）饰演曼尼（Manny），其中兰登伯格将接替丹尼·拉米雷斯（Danny Ramirez）的职位，原因是档期冲突。

展望未来，第三季可能会标志着这部备受赞誉的剧集的终结。HBO和Max内容部门主席兼首席执行官凯西·布洛伊斯（Casey Bloys）向《Deadline》透露，虽然尚未正式确认，但他认为节目统筹克雷格·马津（Craig Mazin）“已经将其规划为最终季”。此前与德鲁克曼共同担任节目统筹的马津，将在第三季中担任唯一节目统筹，该季预计于2027年首播。