John Goodman, connu pour sa longue carrière au cinéma et à la télévision, notamment dans « The Conners », endosse le rôle de Joey. Ian Alexander et Laura Bailey, acteurs vocaux célébrés pour « The Last of Us Part II », joueront respectivement Paco et Elizabeth. Alexander a précédemment prêté sa voix à Lev dans le jeu, un rôle désormais incarné par Kyriana Kratter dans la série live-action, tandis que Bailey a doublé le personnage pivot Abby, maintenant interprétée par Kaitlyn Dever. Dans l'adaptation HBO, Alexander's Paco fait équipe avec Goodman's Joey dans un duo se faisant appeler les « Heroes of the Highway », tandis que Bailey's Elizabeth est appelée à être une dirigeante au sein de la secte religieuse connue sous le nom de Seraphites.

Cette stratégie de casting n'est pas nouvelle pour « The Last of Us ». La série a l'habitude d'intégrer des acteurs vocaux des jeux vidéo Naughty Dog dans son univers live-action, souvent dans de nouveaux rôles. Merle Dandridge et Jeffrey Wright ont repris leurs rôles de jeux respectifs en tant que Marlene et Isaac Dixon. De même, Ashley Johnson, la voix originale d'Ellie dans les jeux, est apparue en tant que mère d'Ellie dans le final de la saison 1, brouillant davantage les lignes entre les univers du jeu et de la télévision.

Alors que la saison 3 devrait largement adapter les événements de « The Last of Us Part II », l'inclusion d'une dirigeante Séraphite comme Elizabeth est particulièrement significative. Les Séraphites jouent un rôle crucial dans l'histoire d'Abby Anderson, qui devrait être un point central de la saison à venir. Bien que Joel de Pedro Pascal ait trouvé la mort dans le final de la saison 2, les spéculations persistent quant à de potentielles apparitions en flashback. Le récit, co-créé par Craig Mazin et le directeur du jeu Neil Druckmann, continue d'explorer un monde ravagé 20 ans après l'effondrement de la civilisation moderne.

Parmi les autres membres notables de la distribution rejoignant pour la saison 3, on trouve Li Jun Li dans le rôle de Miriam, également une Séraphite, et Peter Sarsgaard dans le rôle d'Amon, un autre dirigeant Séraphite, un personnage confirmé comme étant original à la série. Jason Ritter rejoint dans le rôle du soldat du WLF Hanley, Patrick Wilson dans le rôle de Jerry (le père d'Abby), et Michelle Mao, Clea DuVall, et Jorge Lendeborg dans les rôles de Manny, ce dernier reprenant le rôle de Danny Ramirez en raison d'un conflit d'emploi du temps.

En perspective, la saison 3 pourrait marquer la conclusion de la série acclamée. Casey Bloys, président et PDG de HBO et Max Content, a indiqué à Deadline que, bien que ce ne soit pas officiellement confirmé, il pense que le showrunner Craig Mazin « l'a planifiée comme la dernière saison ». Mazin, qui était auparavant co-showrunner avec Druckmann, prendra les rênes en tant que showrunner unique pour la troisième saison, dont la diffusion est prévue pour 2027.