John Goodman, bekannt für seine umfangreiche Karriere in Film und Fernsehen, einschließlich „The Conners“, übernimmt die Rolle des Joey. Ian Alexander und Laura Bailey, gefeierte Synchronsprecher aus dem Videospiel „The Last of Us Part II“, werden Paco bzw. Elizabeth spielen. Alexander lieh zuvor Lev im Spiel seine Stimme, eine Rolle, die nun von Kyriana Kratter in der Live-Action-Serie verkörpert wird, während Bailey die entscheidende Figur Abby sprach, die nun von Kaitlyn Dever gespielt wird. In der HBO-Adaption tut sich Alexanders Paco mit Goodmans Joey als Duo zusammen, das sich die „Heroes of the Highway“ nennt, während Baileys Elizabeth eine Anführerin innerhalb der religiösen Sekte der Seraphiten sein wird.

Diese Casting-Strategie ist für „The Last of Us“ nicht neu. Die Serie hat eine Geschichte der Integration von Synchronsprechern aus den Naughty Dog-Videospielen in ihre Live-Action-Welt, oft in neuen Rollen. Merle Dandridge und Jeffrey Wright übernahmen bekanntermaßen ihre Spielrollen als Marlene bzw. Isaac Dixon. Ebenso trat Ashley Johnson, die ursprüngliche Stimme von Ellie in den Spielen, als Ellies Mutter im Finale der ersten Staffel auf, was die Grenzen zwischen Spiel- und TV-Universum weiter verwischt.

Da Staffel 3 voraussichtlich größtenteils die Ereignisse von „The Last of Us Part II“ adaptieren wird, ist die Aufnahme einer Seraphiten-Anführerin wie Elizabeth besonders bedeutsam. Die Seraphiten spielen eine entscheidende Rolle in Abby Andersons Geschichte, die voraussichtlich ein zentraler Schwerpunkt der kommenden Staffel sein wird. Während Pedro Pascals Joel im Finale der zweiten Staffel ums Leben kam, bleiben Spekulationen über mögliche Rückblenden-Auftritte bestehen. Die von Craig Mazin und Spieldirektor Neil Druckmann mitentwickelte Erzählung erforscht weiterhin eine Welt, die 20 Jahre nach dem Zusammenbruch der modernen Zivilisation verwüstet wurde.

Weitere bemerkenswerte Darsteller, die in Staffel 3 mitwirken, sind Li Jun Li als Miriam, ebenfalls eine Seraphitin, und Peter Sarsgaard als Amon, ein weiterer Seraphiten-Anführer, eine Figur, die als original für die Serie bestätigt wurde. Jason Ritter stößt als WLF-Soldat Hanley hinzu, Patrick Wilson als Jerry (Abbys Vater) und Michelle Mao, Clea DuVall und Jorge Lendeborg als Manny, wobei Lendeborg Danny Ramirez aufgrund von Terminüberschneidungen ersetzt.

Mit Blick auf die Zukunft könnte Staffel 3 den Abschluss der gefeierten Serie markieren. Casey Bloys, Chairman und CEO von HBO und Max Content, deutete gegenüber Deadline an, dass, obwohl es nicht offiziell bestätigt ist, er glaubt, dass Showrunner Craig Mazin „es als die letzte Staffel geplant hat“. Mazin, der zuvor als Co-Showrunner mit Druckmann fungierte, wird in der dritten Staffel, die 2027 Premiere feiern soll, die alleinige Leitung als Showrunner übernehmen.