John Goodman, conhecido por sua extensa carreira no cinema e na televisão, incluindo "The Conners", assume o papel de Joey. Ian Alexander e Laura Bailey, célebres dubladores do videogame "The Last of Us Part II", interpretarão Paco e Elizabeth, respectivamente. Alexander anteriormente emprestou sua voz a Lev no jogo, um papel agora incorporado por Kyriana Kratter na série live-action, enquanto Bailey dublou a personagem pivotal Abby, agora interpretada por Kaitlyn Dever. Na adaptação da HBO, Paco, de Alexander, se une a Joey, de Goodman, como uma dupla que se autodenomina os "Heroes of the Highway", enquanto Elizabeth, de Bailey, está definida para ser uma líder dentro da seita religiosa conhecida como Seraphites.
Essa estratégia de elenco não é nova para "The Last of Us". A série tem um histórico de integrar dubladores dos videogames da Naughty Dog em seu mundo live-action, frequentemente em novos papéis. Merle Dandridge e Jeffrey Wright notoriamente reprisaram seus papéis do jogo como Marlene e Isaac Dixon, respectivamente. Da mesma forma, Ashley Johnson, a voz original de Ellie nos jogos, apareceu como a mãe de Ellie no final da 1ª temporada, borrando ainda mais as linhas entre o jogo e os universos da TV.
Com a 3ª temporada esperada para adaptar em grande parte os eventos de "The Last of Us Part II", a inclusão de uma líder Seraphite como Elizabeth é particularmente significativa. Os Seraphites desempenham um papel crucial na história de Abby Anderson, que deve ser um foco central da próxima temporada. Embora Joel, de Pedro Pascal, tenha encontrado seu fim no final da 2ª temporada, a especulação permanece sobre possíveis aparições em flashbacks. A narrativa, co-criada por Craig Mazin e o diretor do jogo Neil Druckmann, continua a explorar um mundo devastado 20 anos após o colapso da civilização moderna.
Outros membros notáveis do elenco que se juntam para a 3ª temporada incluem Li Jun Li como Miriam, também uma Seraphite, e Peter Sarsgaard como Amon, outro líder Seraphite, um personagem confirmado como original da série. Jason Ritter se junta como o soldado da WLF Hanley, Patrick Wilson como Jerry (pai de Abby), e Michelle Mao, Clea DuVall e Jorge Lendeborg como Manny, com Lendeborg assumindo o lugar de Danny Ramirez devido a conflitos de agenda.
Olhando para o futuro, a 3ª temporada pode marcar a conclusão da aclamada série. Casey Bloys, Presidente e CEO da HBO e Max Content, indicou ao Deadline que, embora não esteja oficialmente confirmado, ele acredita que o showrunner Craig Mazin "a planejou como a temporada final". Mazin, que anteriormente atuou como co-showrunner com Druckmann, assumirá as rédeas como o único showrunner para a terceira temporada, que está programada para estrear em 2027.